性早熟

流行病学：事实上，青春期开始的年龄除了生物钟固有的时间规律外，亦受社会进步、经济和营养状况等环境因素的影响。近一个世纪以来西方工业化国家儿童青春期发育年龄有明显的提前。我国幅员辽阔，社会经济发展水平不平衡，尚缺乏全国范围的调查资料。在大城市，一般以女孩在8岁以前、男孩在10岁以前出现性成熟的表现为性早熟。

病因： 

    1.真性性早熟  真性性早熟(又称GnRH依赖性性早熟)的常见病因有中枢神经系统肿瘤(如视交叉胶质瘤、下丘脑星形细胞瘤、畸胎瘤等)、中枢神经系统非肿瘤性病变(如灰结节、Williams综合征、脑炎、脑脓肿、结核性肉芽肿、创伤、脑水肿、蛛网膜囊肿和头颅放疗后等)、先天性肾上腺皮质增生症治疗后等。

    (1)特发性性早熟：又称体质性性早熟。

    (2)继发性性早熟：继发于中枢神经系统疾病。位于下丘脑部位的肿瘤，如间脑错构瘤、神经胶质瘤、颅咽管瘤等。

    2.假性性早熟  假性性早熟(又称非GnRH依赖性性早熟)的常见原因有分泌促性腺激素的肿瘤(如分泌人绒毛膜促性腺激素的绒毛膜上皮癌或畸胎瘤、分泌LH样物质的肝肿瘤)、先天性肾上腺皮质增生(CYP21、CYPllβ₁缺陷症等)、肾上腺雄性化肿瘤、Leydig细胞瘤、卵泡囊肿和卵巢肿瘤(颗粒细胞瘤、泡膜细胞瘤等)、McCune-Albright综合征、甲状腺功能减退症、外源性雄激素或雌激素过多等。  

    恶性肿瘤产生的促性腺激素而造成性早熟的情况有两种：①绒毛膜上皮癌或畸胎瘤(卵巢、睾丸、纵隔处)产生绒毛膜促性腺激素，其作用类似促黄体生成素(LH)。②肝癌产生类似LH物质，在类LH物质的作用下，睾丸间质细胞被兴奋，产生过多的睾酮。

    上述恶性肿瘤只能产生一种促性腺激素，不能造成真正的性早熟症，因而是假性性早熟：①性腺肿瘤(如卵巢颗粒-泡膜细胞瘤、黄体颗粒细胞囊肿、McCune-Albright综合征、睾丸Leydig细胞瘤等)自分泌性激素。②先天性肾上腺增大、肾上腺肿瘤。多数产生过多的雄性激素前体并转变成雄激素。③严重的甲状腺功能低下，甲状腺素过少，下丘脑促甲状腺素释放激素(TRH)和促性腺激素分泌增加，导致性早熟。④多发性骨纤维发育不良病又名为McCune-Albright综合征，可能与头部病变有关，当病变位于第二脑室部位时，由于骨质异常增生向内突出，刺激垂体分泌过多的促性腺激素而导致性早熟。

发病机制：

    1.真性性早熟  真性性早熟是青春期的真正提前，下丘脑-垂体-性腺轴功能提早激活。过早地LH对GnRH的反应及其脉冲分泌的形式已达到青春期水平。

    (1)特发性性早熟：病因为神经内分泌功能紊乱，过早地启动GnRH脉冲分泌。指对本征患儿全面检查未能发现任何导致青春发育提前的器质性病变。本病包括散发性(占大多数)和家族性。家族性早熟多累及男孩，由累及本病的父亲遗传给儿子，可能是只限于男性染色体隐性遗传病。研究发现，是LH-R基因激活突变引起家族性男性性早熟。发育在胚胎期的LH-R突变开始表达后，患儿在出生时可见大阴茎，3～4岁时就出现明显的性早熟，其发病机制是突变的LH-R过早地激活G蛋白，被刺激的Leydig细胞合成分泌大量的雄激素。有LH-R基因突变的女性不表达，可将致病基因传递给男性子代。

    (2)继发性性早熟：继发于中枢神经系统疾病。位于下丘脑部位的肿瘤，如间脑错构瘤、神经胶质瘤、颅咽管瘤等。这些肿瘤破坏了抑制GnRH分泌的神经通道，使GnRH分泌增加，也有些肿瘤本身可以有释放GnRH分泌的细胞。患这些肿瘤的患儿以性早熟为首发症状，以后会伴有因肿瘤压迫所致的症状。另外，脑炎、结核、头部损伤或先天畸形(如脑发育不全、小头畸形、脑积水),均可破坏下丘脑与脑垂体通道或下丘脑失去更高中枢控制而活性增加，诱发性早熟。

    2.假性性早熟  假性性早熟是非神经内分泌引起的性早熟。本征为非促性腺激素依赖性性早熟，而是血中非中枢依赖性激素增多的结果。性激素的来源可能性：①医源性或人为地误用过多的性激素；②促使性征提前发育的雌(雄)激素并非由于下丘脑-垂体-性腺轴的刺激，而是睾丸(卵巢)受到非垂体来源的促性腺激素刺激而产生。 

临床表现：

    1.真性性早熟

    (1)特发性性早熟：一般为散发性，以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。病因不明，女性常在8岁前出现发育，其顺序为先乳腺发育→出现阴毛→月经来潮→出现腋毛，阴唇发育(有色素沉着)，阴道分泌物增多。

    男性在9岁前出现性发育，睾丸、阴茎长大，阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深，阴茎勃起增加，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪减少。

    两性都表现为身材骤长，骨龄提前，最终可使骨骺过早融合，使成年身高变矮。性心理成熟也提前，少数可有性交史或妊娠史。

    (2)中枢神经系统疾病所致性早熟症：其临床表现与特发性者相似，仅本型同时可能具有神经系统器质性病变相关的表现。鉴别主要靠颅X线、CT、MRI等检查。

    (3)原发性甲状腺功能减退症(甲减)伴性早熟症：少数幼儿期前患甲减者可伴性早熟，可能由于甲状腺激素水平降低，负反馈减弱，使下丘脑TRH分泌增多，而TRH不仅刺激垂体分泌TSH增多，也刺激PRL、LH和FSH分泌增多，导致性早熟。

    (4)多发性骨纤维异样增殖症(Albright syndrome)伴性早熟：患者有骨骼发育不良，躯干皮肤有棕色色素斑，常伴性早熟。病因不明。好发于女孩，男孩极少。其性发育顺序与正常不同：正常发育常为先乳房发育→阴毛生长→月经来潮，而本病是先有月经来潮(生殖器官发育已成熟)，再有乳腺发育。

    (5)Silver综合征伴性早熟：本征为矮小症，先天性半身肥大伴性早熟。出生时生长激素水平正常，但以后若给予大量生长激素治疗，可见身高增长迅速加快，推测与靶细胞对生长激素的敏感性低有关。本征性早熟的特征为骨龄与性发育相比明显延迟。

    (6)Williams综合征伴性早熟：本征伴有许多器官发育畸形，尤其是动脉狭窄的遗传缺陷性疾病。其遗传缺陷为7q11.23位点中有LIMK1、WBSCR1、WBSCR5、RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺失。临床表现为智力迟钝、学习障碍、认知和个性特殊，常伴性早熟。鉴别诊断依据基因缺失的检测。

    (7)睾丸中毒症伴男性性早熟：本病又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症。患者表现为阴茎增大，有的出生时即有肥大的阴茎。睾丸的Leydig、Sertoli细胞提前成熟并有精子生成，有时伴Leydig细胞增生。患儿的纵向生长和骨龄提前，肌肉发达，有阴茎勃起和排精者可有生育能力。少数成人患者精子生成障碍。绝大多数为家族性发病，少数为散发性。其病因为LH/HCG受体基因(2p21)发生错义突变。

    (8)先天性肾上腺皮质增生症治疗后引起性早熟：先天性肾上腺皮质增生症如11β-羟化酶和21-羟化酶缺陷症患者，经糖皮质激素或同时盐皮质激素治疗后，血浆ACTH水平受抑制，肾上腺产生的性腺类固醇减少，但由于此期延误诊断和治疗，患者骨龄提前，如已达到青春期启动的界限值，患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活，引起性早熟，同样，以往曾用性腺类固醇治疗的患者也可如此。

    2.假性性早熟  假性性早熟的临床表现与真性相比最主要的区别在于其性发育、成熟属于不完全性，即仅表现为某些副性征的发育表现，但无生殖细胞(精子和卵泡)成熟，无生育能力。

鉴别诊断：垂体促性腺激素测定LH/FSH脉冲性分泌，有助于鉴别性早熟是否为促性激素依赖性。血浆FSH、LH、HCG、E₂和睾酮等测定以及必要时加用LHRH刺激试验，有助于各种性早熟的鉴别。详见表1。

治疗：

    1.药物治疗

    (1)甲羟孕酮(甲孕酮)或氯地孕酮：可直接抑制GnRH和FSI、LH的释放，故可治疗性早熟。常用剂量为4～8mg/d。其缺点为对骨龄发育加速无影响，长期应用可导致性腺类固醇的靶器官萎缩，停药后月经恢复慢。由于此药有类皮质激素作用，可引起体重增加、高血压和类库欣综合征。

    (2)环西孕酮：为孕激素的衍生物，既能与雄激素受体结合，阻断睾酮和双氢睾酮的作用，又能竞争性地阻断垂体的GnRH受体，抑制FSH、LH的释放。用法：70～100mg/(m²·d)，口服或用100～200mg/m²，肌注，每2～4周1次。对性器官发育有明显的抑制作用。副作用除可有头痛、疲乏、失眠、恶心外，对ACTH分泌可能也有抑制作用，对长期用此药者要注意观察肾上腺皮质功能的改变。

    (3)GnRH类似物(GnRH-A)：GnRH-A是目前治疗真性性早熟最有效的药物。GnRH-A是改变了天然GnRH部分氨基酸结构后的类似物，它既保留了GnRH的生物活性，又与垂体前叶GnRH受体有更强的亲和力且不易被降解，半衰期更长，因此其作用强于GnRH。GnRH-A持续作用于GnRH受体，降调GnRH受体，使垂体LH分泌细胞对GnRH的敏感性降低，阻断受体后负反馈机制，激活通路，使 LH 分泌受抑，性激素水平迅速下降。该作用是可逆的，停药后下丘脑-垂体-性腺轴功能可恢复正常。现多采用 GnRH- A的缓释剂型，如亮丙瑞林(leuprorelin)或达菲瑞林(diphereline) ，二者用法相同：每次 50～60µg/kg ，皮下注射，首次剂量较大，2周后加强注射1次(尤其出现月经初潮者)，以后每4周1次，间歇期不长于5周。一般 GnRH- A注射后，数天内可使 GnRH、睾酮、E ₂水平出现暂时性升高。1周后逐步下降到青春期前水平，渐至睾酮、雌激素分泌完全被抑制。治疗6个月后生长速度可下降至 5～6cm/年。女孩乳腺缩小，阴毛减少，月经减少或闭经，男孩睾丸缩小，阴毛渐稀少，阴茎勃起减少。长期应用未发现明显副作用，但到青春期年龄就应停止使用。

    对于Albright综合征及家族性男性性早熟症，用 GnRH-A均无效。可试用螺内酯(安体舒通)和睾酮内酯联合治疗。

    (4)酮康唑(ketoconazole)：大剂量可抑制类固醇 17～20 裂解酶的活性，抑制睾酮合成，可用于男性特发性性早熟用法：用法 4～8 mg/(kg·d)，分2～3次服用。本药对肝可能有毒性，应注意监测肝功，必要时停药，一般停药后可逆转肝功。

    (5)达那唑(danazole)：为人工合成的一种甾体杂环化合物，系17a-乙炔睾酮衍生物，有抑制卵巢雌激素合成、卵巢滤泡发育、抗促性腺激素和轻度雄激素作用，故可用于性早熟的治疗。

    2.手术治疗  肿瘤确诊后应尽早手术。下丘脑-垂体-松果体肿瘤可采用γ刀治疗，经照射后瘤体显著缩小，性早熟症可明显消退。

预后：

    1.性早熟的女孩发生不会过早绝经，但是发生乳腺癌的几率增加。

    2.性早熟性器官的发育如不进行医学干预，可达到成人的成熟水平，但是患儿的思维和实际年龄一致，存在生殖器，卫生护理，性行为监护和防止性滥用等方面的问题。

预防：

    1.避免外源性性激素  如儿童通过含性激素的滋补饮料、食品、药物或长期使用含雌激素的化妆品。造成摄入性激素，可引起非GnRH依赖性性早熟。

    2.对月经初潮早熟患儿，无特异性治疗，应追随观察。